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【鼎晶快报*2018.08月刊】学术进展

鼎晶生物 2018-11-08 14:48:02

让癌细胞“休眠”?Nature首秀:奇妙的抗癌新药

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重磅!两篇Nature共同揭示:新型肺细胞

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Science|施一公、颜宁课题组发表结构生物学最新成果

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希望!Nature:科学家成功让失明小鼠“重见天日”

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祝贺!中国团队成果登Nature,颠覆“长寿基因”认知

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Cell子刊|肿瘤缩小50%!联合新药组合克服癌症耐药

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NEJM:突破!联合免疫疗法显著缩小黑色素瘤的脑转

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Nature子刊|重磅突破!首个bTMB验证性文章发

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CD103——结肠癌预后新指

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上海大学最新研究:冠心病竟由这些基因突变引起!Nature子刊

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PNAS重磅:这种新药可有效阻断肝癌进展

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Science:改写教科书!衰老元凶揭晓!竟是血清蛋白网作祟

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Nature:无间道!癌细胞发出“无人机”远程对抗免疫系统

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柳叶刀:糖尿病发病越早!寿命越短

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新研究有望使2500万人获益!科学家建立数百万人基因库!

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Cell:绝了!白血病治愈率50%!这种药破解40年难题!

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让癌细胞“休眠”?Nature首秀:一类奇妙的抗癌新药

癌细胞很狡猾,善于伪装且分裂、转移能力强。科学家们一直试图针对性地“揪住它们”。近日,科学家们研发出一款新型抗癌药物——可以让癌细胞“永久休眠”。这一作用可以阻止癌症的恶化、复发,且不会像传统的放化疗那样产生难熬的副作用。

这一喜人的成果于8月1日发表在《Nature》期刊。来自于墨尔本3所科研机构的科学家们合力开发出首个“让癌细胞休眠”的抗癌药物,可以在不破坏细胞DNA的前提下阻止肿瘤生长和扩散。

这一创新为癌症患者提供了一种令人兴奋的治疗新选择,并且已经在血液癌、肝癌模型中表现出抑制癌症恶化和复发的良好效果。

永久休眠

Walter and Eliza Hall研究所的副教授Tim Thomas、Anne Voss、Monash医药科学研究所的Jonathan Baell教授和来自于Cancers Therapeutics CRC的Brendon Monahan博士合作,试图弄清楚:抑制KAT6A、KAT6B是否有望成为一种新的抗癌疗法?

KAT6A和KAT6B两种蛋白都在驱动癌症发展中发挥着重要作用,特别是KAT6A在“最常见致癌基因”排行榜中位居12名,隶属于赖氨酸乙酰转移酶(KATs)蛋白家族。

“最初,我们在淋巴瘤动物模型中发现,敲除KAT6A基因能够让患癌动物的预期寿命延长3倍!认识到KAT6A是癌症的重要诱因后,我们开始寻找抑制这种蛋白质、治疗癌症的化合物。” Tim Thomas解释道,“在临床前测试中,这类化合物已经展现出巨大的抗癌潜力,我们对其有望成为抗癌新武器感到非常兴奋。”

Tim Thomas表示,这类新药是首个靶向抑制KAT6A和KAT6B蛋白的药物(WM-8014和WM-1119),其作用机制是切断癌细胞“触发”细胞周期以实现无限复制的通路。这一操作并不会让癌细胞死亡,但可以使它们不再能分裂、扩增,从而进入“休眠”状态。

在临床前模型中,这类化合物耐受性良好、对肿瘤细胞非常有效,且对健康细胞没有负面影响。

没有更多的DNA损伤

科研人员在这类新药上投入了近10年的心血,它与标准的癌症疗法之间有一个关键的区别——不造成额外的DNA损伤。

通常,放化疗通过造成不可逆的DNA损伤诱导癌细胞死亡。但是,这些传统疗法并不只是针对癌细胞,也会对健康细胞造成损伤,从而引发令人痛苦的副作用,例如呕吐、疲劳、脱发和感染,甚至于一些长期影响(不孕、其他癌症风险增加)。

Anne Voss表示,“这种新型抗癌药物不会像化疗和放疗那样造成潜在的风险,它只会让癌细胞永久休眠。”

研究团队相信,这一药物可能对阻止癌症复发有效果。“在进入临床试验之前,我们依然有很多工作要做。但是,我们的研究表明,这一药物可以作为巩固疗法,在初次治疗之后使用,用于延缓或者防止癌症复发。” Anne Voss期望着。

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重磅!两篇Nature共同揭示:新型肺细胞

背景

乳腺癌是世界范围内女性患病率最高的肿瘤,而激素受体阳性、腋淋巴结阴性的乳腺癌约占所有乳腺癌病例的一半。辅助化疗能够明显降低这种乳腺癌患者的复发概率,但淋巴结肿瘤状态、肿瘤分级以及辅助内分泌治疗对此有较小的影响。21基因复发评分测定(Oncotype DX,Genomic Health)是一种可从商业公司上获得的基因表达测定,其提供激素受体阳性乳腺癌的预后的预测信息。基于21基因复发评定得出的患者复发评分,其分值为从0到100,先前的研究已经表明,复发评分较高(25分以上)的患者能从辅助化疗中获益;复发评分较低(0至10)的患者不太可能从辅助化疗中获益;尚未明确的是,大部分中等得分的患者是否能够从辅助化疗中获益?

TAILORx研究旨在探索对于中等复发风险(11-25分)的患者,化疗是否有益。这是一项前瞻性的研究,可以提供最高级别的证据,以评估这一检测的临床意义。此外,这一研究还有另外一个目的,前瞻性的确认低复发风险(0-10分)患者,单纯接受内分泌治疗的远处复发率也较低。

方法

这一前瞻性的研究入组了10273名年龄18~75岁、HR+、HER2-、腋窝淋巴结阴性的女性乳腺癌患者,这些患者均符合NCCN指南推荐的需要或考虑接受辅助化疗的条件。根据患者21基因检测的复发风险得分,患者被随机分配至4个治疗组:复发风险为10或以下的患者,仅接受单纯内分泌治疗;复发风险为26或以上的患者,接受化疗+内分泌治疗;得分中等的患者(11-25分),进行随机分配,接受内分泌治疗或化疗+内分泌治疗。主要研究终点为无浸润性生存(无浸润性疾病复发、第二原发肿瘤或死亡),次要研究终点包括无远处复发、无远处或区域复发和总生存。

结果

2006年4月7日至2010年10月6日,共10273例患者符合入组标准,其中9719例患者有随访信息,纳入主要分析集。6711例(69%)患者复发风险评分为11-25,1619例(17%)患者复发风险评分为10分或以下,1389例(14%)患者复发风险评分为26或以上。在复发风险评分为11-25分的患者队列中,无浸润生存和总生存的中位随访日期分别为90和96个月。

结论及讨论

在这一前瞻性随机研究中,6711例HR+HER2-腋窝淋巴结阴性且21基因检测复发风险评分为11-25的患者,内分泌治疗不劣于化疗+内分泌治疗,即这类患者中,辅助化疗并不能给患者带来获益。这一研究结果提示,采用21基因检测可以帮助85%以上的早期乳腺癌患者可以规避化疗,尤其是年龄50岁以上、复发风险评分25分以下的患者,以及50岁以下、复发风险评分为15或以下的患者。目前,文章作者、芝加哥洛约拉大学Chicago Stritch医学院肿瘤研究系主任、Loyola医学肿瘤学家Kathy Albain正在进行相关的研究评估21基因检测在HR+腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者中的临床意义。 

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两篇Science!施一公、颜宁课题组发表“结构生物学”最新成果

8月10日,施一公、颜宁同时在《Science》期刊发表了各课题组的最新研究成果——两位学界大咖利用冷冻电镜技术在结构生物学领域取得了重要进展。

施一公组:人源PKD1和PKD2复合物的结构

在“Structure of the human PKD1/PKD2 complex”文章中,施一公组专注的是一种常见遗传病——常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)。这一疾病主要关联两个基因突变,即pkd1和pkd2。研究团队首次报道了多囊肾病相关蛋白PKD1和PKD2复合物整体近原子分辨率的冷冻电镜结构。

常染色体显性遗传多囊肾病是慢性肾脏病的重要诱因之一,发病率为1/400-1/1000,全球约1200万患者深受这一疾病的影响。约50%患者会发展到终末期肾功能衰竭,需要进行异源肾脏移植或者终身血液透析治疗。我国约有150万此疾病患者,每年都有数以万计的患者苦苦等待无偿捐献的肾源或者通过无休止的透析维持生命。ADPKD不仅给患者造成严重的身体和精神上的折磨,同时给患者家庭带来沉重的经济负担。

人源pkd1基因定位于16号染色体,编码了长度为4302个氨基酸包含11次跨膜螺旋的蛋白PKD1。而由pkd2编码的PKD2蛋白是PKD1的伴侣分子,对PKD1的折叠、在细胞器间的转运、和蛋白成熟具有极其重要的作用。

施一公组利用冷冻电镜技术,获得截短的人类PKD1/PKD2复合体结构,分辨率达到3.6 Å。他们发现,PKD1和PKD2蛋白会形成一个独特的一比三复合物 ( 1 PKD1: 3 PKD2 )。具体而言,PKD1包含一个电压门控性离子通道(VGIC),通过与PKD2相互作用形成一个非规范的TRP通道体系结构。这一过程中,PKD1中的S6螺旋会在中间断裂,形成S6a和S6b两段。除了VGIC之外,PKD1还有一个5-TM结构域和一个胞质PLAT结构域。

这些结构的解析为PKD蛋白功能的研究建立了一个框架,并进一步为常染色体显性多囊肾病的病因以及治疗对策提供新的线索。   

颜宁组:人源Ptch1蛋白的冷冻电镜结构

Hedgehog ( Hh )信号通路在胚胎发育中很重要,它的过度活跃与癌症有关。该通路的核心是一种被称为Patched 1 (Ptch1) 的膜受体。它间接抑制一种称为Smoothened的G蛋白偶联受体。当Ptch1结合分泌的蛋白Hh时,这种抑制得到缓解,通路打开。

颜宁课题组报道了人类Ptch1的冷冻电镜结构,Ptch1分别以3.9 Å和3.6 Å的分辨率与人类Sonic hedgehog ( ShhN )的N末端结构域复合;利用这些冷冻电镜结构,该课题组观察到了Ptch1的12个跨膜结构域以及两个细胞外结构域ECD1与ECD2。

此外,他们还发现两种结构中都存在两种类固醇状的密度,通过进一步结构导向的突变分析表明,ShhN和Ptch1之间的相互作用依赖于类固醇。类固醇结合缺陷Ptch1突变体的结构显示明显的构象重排。

人类Ptch1及其与ShhN的复合物的结构揭示了Ptch1和ShhN之间识别的分子基础;同时Ptch1中两个类固醇结合位点的鉴定也为未来研究Hh通路建立了重要的框架。

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希望!Nature:科学家成功让失明小鼠“重见天日”

失明,一直是再生医学领域想攻克的难题之一,然后收效却有限。近日,科学界有了新的进展:来自于西奈山医学院的科学家们找到了关键细胞,并成功逆转了小鼠的先天性失明。这一发现推动了对致盲疾病的再生治疗,包括年龄相关性黄斑变性和色素性视网膜炎。

8月15日,《Nature》期刊发表了这一篇题为“Restoration of vision after de novo genesis of rod photoreceptors in mammalian retinas”的文章。这是科学家们首次证实Müller胶质细胞(Müller glia)能够经过重编程生成视杆细胞,后者负责让我们能够在弱光下看到东西,同时协助视锥细胞感受色觉和亮光。

研究发现,这些新生成的光感受细胞能够检测到入射光线,并且与眼睛中其他的细胞互作将视觉信号传递给大脑,最终有望逆转某些遗传眼疾和损伤。

Müller胶质细胞

视杆细胞、视锥细胞是位于眼睛视网膜中的感光细胞。其中,视杆细胞在光线较暗时活动,有较高的光敏度,但不能作精细的空间分辨,且不参与色觉。在较明亮的环境中以视锥细胞为主,它能提供色觉以及精细视觉。一旦这些细胞或者视网膜神经节细胞受损,容易造成视觉障碍,甚至于导致失明。对于哺乳动物而言,这类细胞并不能自主再生——类似于大多数神经元,一旦发育成熟,它们便不会分裂。

而Müller胶质细胞是视网膜中最常见的非神经性细胞。让科学家们着迷的是,鱼类和两栖类动物眼睛中的Müller胶质细胞能够分裂、分化成新的神经元细胞,从而取代受损或者丢失的细胞。但是,包括人在内的哺乳类动物眼睛中的Müller胶质细胞负责支持、滋养周围的细胞,并不会在眼睛受损后再生出神经元,即便有,也是很少的新细胞。  

最新研究

来自于美国西奈山医学院的神经学家Bo Chen和团队希望在不损伤眼睛的前提下再生感光细胞。“我们试图唤醒眼睛中的自我修复机制。相比于‘将干细胞插入视网膜以便再生出新的神经元’,我更期待侵入性、破坏性小的方法。” Bo Chen解释道。

他们成功找到了“两步法”的对策:首先,通过注入一种无害的病毒(携带编码调控细胞增殖的蛋白的基因),促进小鼠眼睛中Müller胶质细胞的分裂;两周后,尝试又一次基因转移——注入3个负责生成视杆细胞的关键基因。

结果证实,在这些携带基因的病毒的刺激下,Müller胶质细胞可以再生出类似于视杆细胞的细胞(结构和功能一样)。

随后,他们在失明小鼠(依然有视杆细胞和视锥细胞,但是缺乏确保这些感光细胞传递信号的两个关键基因)身上进行了同样的尝试。除了推动视杆细胞的3个基因,研究人员还加入了修正信号缺陷的基因。结果发现,治疗后的小鼠能够接收到视觉信号。这意味着,新生成的视杆细胞能够与视网膜神经节细胞互作传递信号。

下一步

在这项研究中,因为Müller胶质细胞数量有限,即便再生最多量的视杆细胞,其密度只有健康小鼠视网膜的0.2%,所以治疗后的小鼠虽然能够感知光线,但是并不能辨认出形状或事物。

不过这一研究已经解决了第一道难关。如果未来科学家们能够促使Müller胶质细胞再生出更多的感光细胞,或许这一疗法可以治疗恢复失明患者的视力。

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祝贺!中国团队成果登Nature,颠覆“长寿基因”认知

SIRT6,素有“长寿基因”的光环。近日,中国科学家们发现,这一明星基因还参与灵长类胚胎的发育过程。从生命终点到生命起点,这一最新研究揭示了“长寿基因”新的职责。

8月22日,《Nature》期刊在线发表了这一篇题为“SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys”的文章。来自中国科学院生物物理研究所的刘光慧、动物研究所的胡宝洋和李伟课题组合作以食蟹猴为模型,利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,实现了SIRT6基因的全敲除。

他们发现,缺乏SIRT6基因的新生猴子会表现出严重的生长缺陷,并在出生后几小时内就死亡。这一发现揭示了SIRT6蛋白在灵长类动物胚胎发育过程中发挥了作用,这是以前基于啮齿类动物研究这一长寿蛋白所没有发现的。

长寿基因

对于哺乳动物,SIRT6负责从组蛋白中去除乙酰基团。DNA被包裹在细胞核内的组蛋白周围,这种去乙酰化作用使被包裹的DNA凝结,抑制基因表达。

对于小鼠,SIRT6被认为是一种长寿蛋白,负责调控许多在衰老过程中发生改变的因素,包括基因组稳定性、炎症和代谢。事实上,雄鼠过度表达SIRT6可以改善健康状况并延长寿命,而缺乏SIRT6的小鼠会在出生后几周死亡,表现出过早衰老的特征。

SIRT6是否与人类长寿有关尚不清楚。然而,3月《Genes & Development》期刊上的一篇文章显示,人类SIRT6的失活突变会导致胚胎干细胞基因的过度表达,导致畸形发育和严重的大脑缺陷,最终引发胚胎死亡。这些发现表明,SIRT6或许还参与胚胎发育,这应该与它在衰老中的作用分开考虑。   

构建缺失SIRT6的食蟹猴

在这项新研究中,中国团队使用CRISPR-Cas9技术创造了一个雄性猴子胚胎和三个雌性猴子胚胎,它们均不表达SIRT6。结果发现,雌性猴子在出生后不久就死亡了,而雄性胚胎在怀孕中期死亡。

缺少SIRT6会导致严重的全身发育迟缓。相比于野生型新生猴,突变小猴的骨密度较低、皮下脂肪含量较低,肠道和骨骼肌发育未成熟。

此外,研究团队还发现,缺乏SIRT6的猴子由于神经元的延迟发育以及未成熟神经祖细胞数量的增加,而拥有更小的大脑。

总体而言,SIRT6基因突变的动物出生时比对照组小得多,其基因表达、形态学特征更接近于一个典型的3个月大的胎儿,而不是怀孕6个月后出生的足月小动物。

背后的机制

考虑到SIRT6在抑制基因表达中的已知作用,研究团队检测了突变体中基因表达的变化。结果发现,H19是上调最显著的基因之一,其编码一种长链非编码RNA,后者负责调控胎儿的发育。H19在所有被检测样本中均表达超标,特别是大脑中表达最高。

随后,研究团队使用了一种不同的基因编辑方法,在体外培育出缺乏SIRT6的人类神经祖细胞。结果显示,与野生型细胞相比,这类突变细胞向神经元的分化延迟。而且,细胞过表达H19基因。最终,研究团队发现,SIRT6会去除与H19转录相关的乙酰基。这表明,缺乏SIRT6的人类细胞通过减少H19的表达可以解决其神经分化的缺陷。因此,SIRT6通过抑制H19的表达来调节人类细胞的神经发育,就像猴子一样。

进一步分析显示,SIRT6的缺失改变了各种组织中数千个基因的表达,而H19不太可能是导致缺陷的唯一基因。事实上,一种罕见的发育障碍Silver–Russell syndrome被证实源于H19的过表达,但是与缺乏SIRT6的猴子相反,这类患者寿命很长,且生育缺陷并没有那么严重。这一差异表明,除H19之外,SIRT6调控的其他基因同样与突变猴子的严重缺陷有关联。   

SIRT6的“光环”

从进化的角度来看,SIRT6非常迷人。在所有被研究的哺乳动物中,基因的缺失都会导致过早死亡,而且这种蛋白质具有相同的酶活性,参与葡萄糖代谢和干细胞分化。

然而,在从小鼠、猴子到人类的进化阶梯中,SIRT6缺失所导致的一些特征变得越来越严重——SIRT6缺失小鼠在出生几周至几个月内死亡,缺陷猴子会在几小时内就死亡,而人类甚至于无法活至出生。

这一新发现揭示了SIRT6作为表观遗传因子可以调节灵长类动物的出生前发育,对于深入理解人类因子宫内发育迟缓而导致胎儿流产或新生儿死亡的原因。

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Cell子刊:肿瘤缩小50%!联合新药组合克服癌症耐药性

几乎无一例外,所有已知的高效抗癌药物都不会长期有效,会随着肿瘤细胞的迅速变异而产生抗药性。近日,来自德克萨斯大学奥斯汀分校和韩国大学的化学家找到一种新的克服耐药性的方法,通过在药物活化前进行重新编程癌基因定向的线粒体代谢改变,进而增加癌细胞凋亡,抑制耐药肿瘤的再生。

最新研究结果以题为“Overcoming Drug Resistance by Targeting Cancer Bioenergetics with an Activatable Prodrug”发表在《Chem》杂志上。

联合作者、德克萨斯大学奥斯汀分校Jonathan Sessler教授表示,“我们的联合候选药物比市面上最强大的抗癌药物更有效,这一结果让人震惊。”

由韩国大学的Sessler和Jong Seung Kim领导的团队开发了一种名为C1的药物,它能够同时将癌症肿瘤保持在易受攻击的状态,并能释放出强效毒素。2个月后,接受药物治疗的荷瘤小鼠的肿瘤比未治疗小鼠的肿瘤小约75%,肿瘤的体积大小是单独接受相同药物小鼠的一半。

据了解,C1药物部分通过靶向肿瘤的新陈代谢而起作用。刚开始的时候,癌症肿瘤就像是一个节奏太快的跑步者:呼吸困难。它生长速度太快,燃烧的能量太多,导致无法获得足够的氧气。正常情况下,体内细胞需要用氧代谢,但早期肿瘤转变为无氧代谢,效率较低。像累坏了的跑步者,喘着气还抽筋,在这个早期阶段,肿瘤的新陈代谢异常且非常脆弱,所以这也正是许多癌症药物发挥最佳作用的时候。但是,随着肿瘤的成熟和新陈代谢的改变,肿瘤细胞通常会产生抗药性,这对患者来说是一种致命的扭转。

Sessler说道,“当肿瘤转换成正常的新陈代谢时,它就会产生抵抗力。如果我们阻止这种转变,那我们就能够继续利用肿瘤的脆弱期。”

最新研究中C1的创新之处在于,将抗癌药与一种可以阻止肿瘤正常呼吸的分子联系起来。C1中有两种活性元素,Doxorubicin (Dox)和二氯乙酸(DCA)亚基。Dox是一种已经使用了几十年的强大的癌症化疗药物;DCA可以将细胞的代谢转化为厌氧。研究人员并没有发明这两种元素,但他们是第一个将它们这两者结合成单个分子并在荷瘤小鼠上进行测试的人。

Sessler说道,C1有效性的关键在于,将两种活性元素结合在一个分子中,这样当它们到达癌细胞时,就会同时处于同一位置。第三种元素靶向一部分称为线粒体的癌细胞,然后释放出Dox和DCA。后一种设计元素确保两个活性药物元素在最有效的地方得到输送。

在这项研究中,小鼠体内的肿瘤已经对化疗药物Dox产生了耐药性,这表明联合实验药物确实克服了耐药性。研究人员已经为他们的C1药物申请了专利。

Sessler是一名患者患者,他的职业生涯一直在致力于寻找治疗方法。“现在,癌症诊断通常就是宣判死刑,”Sessler说。,“我们希望看到癌症在我们的有生之年能够成为一种慢性疾病。”

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NEJM突破性成果!联合免疫疗法显著缩小黑色素瘤的脑转移

《NEJM》杂志最近报道了一项突破性成果:德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现,PD-1单抗Opdivo(nivolumab)联合CTLA-4单抗Yervoy(ipilimumab)治疗黑色素瘤脑转移,在中位随访14.0个月的94例患者中,扩散到其大脑中的黑色素瘤范围得到显著缩小。

在题为“Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain”的这项研究中,主要作者Hussein Tawbi博士说:“近年来,随着4期黑色素瘤的治疗有了很大改善,我们的脑转移患者仍然是最需要治疗的人群,他们的预后最差,所以我们对这些结果感到非常兴奋。”

“这项改变实践的研究证明,你可以首先对这些患者进行免疫治疗,同时治疗大脑和颅外疾病,这为系统治疗转移性黑色素瘤开辟了新的机会。”

大约40%的4期黑色素瘤患者在诊断时有脑转移瘤,75%的患者最终发展成这种病症,脑转移瘤以前很难治疗,以至于这些患者经常被排除在新药临床试验之外。患者的总生存率中位数为四至五个月。   

持久反应

在最新这项研究中,所有患者都接受ipilimumab与nivolmab联合治疗,其中ipilimumab阻断T细胞上的CTLA-4检查点,nivolmab抑制PD-1检查点的激活。这两个检查点关闭了T细胞,从而阻断了抗肿瘤免疫反应。

结果表明,9个月时,接受联合疗法的94名患者中,59.5%的脑肿瘤患者肿瘤得以控制。

Tawbi说:“从历史上看,脑转移患者一年的总生存率不到20%,在这项研究中,经免疫疗法联合治疗的患者的一年生存率为82%。”

作者进一步指出,免疫疗法的联合结果应该引起当前对脑转移治疗标准(对少量肿瘤进行手术或靶向放疗以及对更广泛的疾病进行全脑放疗)的重新考虑。

Tawbi解释道,免疫治疗开始前,立体定向放射治疗小转移瘤非常有效,然而两次治疗之间要等待四周。经常发生的情况是,最初的转移灶被破坏,而其它转移又在四周内出现,这就导致系统治疗的推迟。

而这项研究证明,无需等待辐射,患者可及早启动免疫治疗,并可期待脑内的肿瘤和脑外肿瘤一样有反应。

对于大脑以外的肿瘤,这项结果表明,56.4%的被研究者肿瘤要么缩小,要么保持稳定。9个月无进展生存率为56.6 %。(还未达到无进展和总生存率的中位数。)

脑相关副作用

先前研究显示,脑转移患者被排除在临床试验之外的一个原因是血脑屏障——紧密的血管结构阻止药物到达肿瘤。而免疫疗法通过增强T细胞的能力来对抗肿瘤,而不是直接治疗肿瘤,所以免疫系统细胞可以战胜这一屏障,但与此同时人们也担心免疫相关的副作用。

Tawbi说:“我们非常担心免疫疗法会导致大脑发炎和肿胀,所以我们密切关注这一情况。结果发现,只有5%的患者大脑肿胀。”

总的来说,34名患者(36.2%)有某种类型的中枢神经系统副作用,其中头痛最为突出;其他方面, 52名患者(55%)有3级或4级副作用,19名患者(20%)不得不退出试验。一位病人死于与治疗相关的心脏炎症。

此外,最常见的3级或4级副作用中,15例患者丙氨酸转氨酶升高,16例患者天冬氨酸转氨酶升高,这两种症状都可能导致肝脏损伤。

先前的小型研究表明,ipilimumab或抗pd-1药物单独在脑转移中有20%左右的应答率;澳大利亚的一项较小的研究表明,组合使用有46%的反应率;早前由MD Anderson研究人员领导的一项联合靶向治疗的临床试验显示,脑转移的反应率很高,但持续时间较短,平均无进展生存期为5.8个月。

“将这些患者纳入临床试验将加速这一群体的治疗进展。” Tawbi总结。

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【Nature Medicine】重磅突破!首个bTMB验证性文章发表

近年来,免疫治疗引领了肿瘤治疗的重大变革。在PD-L1高表达或高肿瘤突变负荷(TMB)的患者中,免疫治疗的疗效更为显著。TMB的传统检测方法是全外显子测序(WES),那么靶向测序是否可以准确检测TMB?一项在10万例肿瘤患者中进行的大型验证性研究证实,FoundationOne️® assay可以准确评估TMB,FoundationOne️®assay和WES检测的TMB高度相关。然而上述方法使用的是组织样本,为了解决晚期肿瘤患者组织样本难以获取这一问题, Foundation Medicine Inc.(FMI)与基因泰克近日联合开发了一种基于外周血检测TMB的方法(bTMB),通过严谨的验证分析证实其可以准确检测TMB,同时在大样本临床试验中进一步证实了bTMB的应用前景,结果发表在Nature Medicine杂志。这是首次证实bTMB可准确重复测量,并且与免疫检查点抑制剂的疗效相关。本刊对该研究进行全面梳理,并特邀中国人民解放军总医院胡毅教授进行点评,以飨读者。

靶向测序FoundationOne️® assay检测TMB的验证分析

TMB传统检测方法是全外显子测序, 那么靶向测序是否可以准确检测TMB?一项发表在Genome Medicine上的研究对这一问题进行了深入探索。

FoundationOne® assay和WES检测TMB结果高度一致

该研究首次探索了采用靶向315个基因(1.1Mb的编码基因)的全面基因组测序(CGP,FoundationOne® assay)评估整个外显子区的TMB的准确性。首先对29个肿瘤组织标本进行FoundationOne® assay检测和全外显子组测序(WES),计算体细胞编码区每百万碱基的碱基置换和插入缺失突变数。使用WES对肿瘤组织和正常组织进行测序,以区分体细胞突变和胚系基因多态性。FoundationOne® assay没有配对的正常组织,但对基因变异进行了严格的筛选以排除胚系基因多态性。结果显示采用两种方法计算的TMB高度相关(R2=0.74)。接下来,研究者评估了FoundationOne® assay检测TMB的可重复性。对60例接受FoundationOne® assay检测的标本进行多次检测,比较同一标本TMB检测的重复性。结果显示,各次检测的TMB高度相关(R2=0.98),提示FoundationOne® assay可以准确检测TMB。此外,研究者还进一步在更大样本量的患者中分析了FoundationOne® assay和WES检测TMB的一致性。纳入35项研究的8917例肿瘤标本的WES数据计算TMB,同时计算FoundationOne® assay检测的315个基因的突变数,与预期一致,两种方法计算的TMB高度相关(R2=0.98)。这一结果证实,采用FoundationOne® assay靶向整个编码区的几百个基因可以准确评估整个外显子区的突变负荷。

      揭示肿瘤TMB全貌

研究者同时采用FoundationOne® assay评估FMI实验室中进行临床常规检测的102292例组织标本的TMB,这些组织标本来源于541种不同的肿瘤。整个队列中,TMB的中位数为3.6m/Mb(范围:0-1241m/Mb),这与既往采用WES检测估计的TMB相符。其中,167种不同癌症类型(每种至少50个标本)的TMB分布见图2. 不同类型癌症患者中位TMB存在较大差异,从0.8m/Mb至45.2m/Mb。与预期相符,有显著突变暴露的癌症,如肺癌和黑色素瘤,TMB更高(中位TMB分别为7.2m/Mb和13.5m/Mb),目前免疫治疗已获批用于黑色素瘤,NSCLC和膀胱癌等高TMB瘤种。TMB检测还有助于发现其他高TMB,可能从免疫治疗中获益的瘤种,如皮肤鳞癌,小细胞肺癌,弥漫性大B细胞淋巴瘤等。

然而,组织TMB检测对样本质量要求高,如果能够开发一种新的测定TMB的方法,通过检测血液来源的ctDNA对TMB测定,将具有非常重要的临床意义。

开发bTMB检测平台,并在POPLAR和OAK研究中验证其临床价值

为了克服组织取材的困难和不足,FMI与基因泰克联合开发了一种基于外周血检测TMB的方法(bTMB),并评估bTMB能否预测atezolizumab的临床疗效。研究者首先采集10ml外周血,为保证分析结果的准确性,20到100ng的cfDNA用于测序文库的构建,ctDNA中最高的体细胞突变频率不能低于1%。接下来,采用FoundationOne® CDx NGS assay检测1.1 Mb的基因编码序列,在排除常见的胚系多态性和驱动突变后,计算bTMB。并探索采用不同的bTMB分界值进行分组,以POPLAR研究为训练集,OAK研究为验证集,预测atezolizumab疗效的bTMB最佳cut-off值。

bTMB能可靠的反映肿瘤组织的突变负荷吗?

为评估bTMB法在临床样本中的检验效能,研究者对比了POPLAR和OAK研究中的组织样本与患者治疗前收集到的血浆样本bTMB的结果。来源于同一个患者的tTMB(组织)和bTMB(血浆)呈显著正相关(Spearma秩相关系数=0.64;95%CI:0.56-0.71),阳性一致率(PPA)为64%,阴性一致率(NPA)为88%。

是什么导致bTMB和tTMB的差异呢?原因可能包括:1)实验因素(分析方法和实验平台),tTMB同时计算等位基因频率≥5%的单核苷酸变异(SNV)和插入和缺失(等位基因)变化,而bTMB只计算等位基因频率≥0.5%的SNV;2)NSCLC的瘤内异质性,单个部位活检组织标本的突变谱可能与释放入血液的ctDNA突变有显著差异;3)样本特征上可能存在差异,例如DNA来源(福尔马林固定石蜡包埋的组织来源的DNA与ctDNA)、收集时间、样本类型(活检与切除)、诊断阶段、组织纯度、ctDNA最大体细胞等位基因频率(MSAF)和ctDNA输入质量,都可能导致TMB结果的差异。

在上述众多的可能因素中,哪一个因素占主导呢?研究者采用69个细胞系的cfDNA同时采用FoundationOne® assay和bTMB 平台检测,以确定bTMB和tTMB结果的差异是否源于技术平台。结果显示两者间一致性高达0.93。这就说明,实验因素只是导致两种不一致性的次要因素,而生物因素(样本本身存在的差异)才是主要原因。

为了证实bTMB平台检测变异位点的有效性,研究者还选择了临床样本和细胞系,同时使用bTMB平台和FACT(FMI已经做过验证的一款血检NGS平台)检测。结果显示,阳性一致率(PPA,bTMB阳性/FACT阳性)为93.4%,假阴性来源于0.5%到1.1%低频变异;阳性预测值(PPV,FACT阳性/bTMB阳性)为93.5%,假阳性来源于0.76%,0.82%,1.56%,位于单碱基串联重复区域。进一步检测等位基因突变频率(VAFs),对比两个平台的一致性。结果显示,两者一致性很高R2 = 0.998;仅当VAF较低时,一致性相对降低(R2=0.6783)。

肿瘤的异质性是否会影响血液和组织TMB的检测结果呢?研究者对22例NSCLC患者组织和血浆ctDNA中检测到的变异位点进行比较。结果显示,在TMB和bTMB数目均大于30的样本对中,平均有1/3的变异是ctDNA中特有的,1/4的变异是组织样本特有的,其他的是两者均有的(1-1/3-1/4=0.42)。 22例患者中,7例患者ctDNA中检测到的变异位点很少,和组织的一致性相对较低。

综上可知,实验平台和生信分析方法本身对ctDNA和组织中变异位点不一致的影响较小,差异主要来源于样本本身。肿瘤异质性是引起TMB和bTMB不一致的主要原因。此外,ctDNA含量,血浆和组织的取样时间间隔,也是影响ctDNA和组织中变异位点不一致的重要因素。

以POPLAR研究为训练集,探寻bTMB作为预测标志物的最佳cut-off值

采用上述bTMB平台检测,是否可以预测免疫治疗的疗效?研究者首先对POPLAR研究中211例有合格的血浆标本的患者进行bTMB检测,定义为可评估标志物人群(biomarker evaluable population,BEP)。分别采用不同的bTMB分界值进行分组分析,结果显示,在bTMB≥10,≥16 和 ≥ 20的患者中均观察到atezolizumab组的PFS和OS获益增强,但在bTMB ≥16水平有最佳表现 PFS (HR = 0.57;OS HR = 0.56)。最终确定以bTMB≥16作为cut-off值,并在III期研究OAK中进行验证。

OAK研究确认bTMB可以作为预测免疫治疗疗效的非侵入性标志物

在OAK研究中583例患者有合格的血浆标本可以进行bTMB检测,这些患者定义为BEP人群。其中,bTMB≥16的患者占27%(N=158)。在bTMB≥16的亚组中,atezolizumab组患者的PFS显著优于多西他赛(HR 0.65;95%CI:0.47-0.92;P=0.012),见图9a-c。在OAK研究中,bTMB≥16的患者亚组和BEP人群的OS获益相当(HR 0.64;95%CI:0.44-0.92;P=0.017),这可能是受到患者进展后的后续治疗影响。在bTMB≥16亚组中,atezolizumab组和多西他赛组的中位OS分别为13.5个月和6.8个月。

OAK研究中,bTMB和PD-L1表达的相关性

研究者进一步分析了OAK研究中同时检测了bTMB和PD-L1表达的229例患者,结果显示, bTMB≥16亚组和PD-L1高表达的患者重叠比例较少。疗效相关分析显示,对比与bTMB≥16或TC3/IC3的患者,bTMB≥16且TC3/IC3的患者从atezlizumab治疗中获益最大。

bTMB可作为tTMB检测的重要替代手段,将在前瞻性研究中进一步验证

随着越来越多治疗靶点的发现,大panel多基因检测已经成为临床基因检测的新趋势。FoundationOne®assay靶向肿瘤编码区的315个基因,不仅可以全面检测患者潜在的治疗靶点,同时准确提供TMB信息,为探寻免疫治疗优势人群提供重要参考。为克服组织检测的局限性,FMI进一步开发了bTMB检测平台,并首次证实采用血浆可以准确和重复检测TMB。目前,正在进行两项前瞻性的研究B-F1RST及BFAST研究,在晚期NSCLC一线治疗中前瞻性验证新bTMB检测的临床应用前景。

专家点评

近年来,随着PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究及临床应用的不断深入,如何确定有效及可靠的生物标志物,以帮助临床医生筛选出适合该治疗的患者是肿瘤免疫治疗面临的重要课题。目前,PD-L1的表达和TMB是目前比较公认的免疫治疗疗效预测标志物。在肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、血液肿瘤等多个瘤种的临床研究结果表明,TMB可以预测PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。既往TMB检测需要采用进行全外显子测序,检测比较耗时且成本较高。FMI在10万例肿瘤标本中进行验证,结果显示采用FoundationOne®也可以准确检测TMB,与全外显子测序结果高度相关。然而,无论是全外显子测序还是FoundationOne®检测,都需要患者提高足够、高质量的组织标本。但临床实践中,约30%的晚期NSCLC患者,无法进行组织活检。既往我们已经开展了很多采用液体活检来进行分子突变检测,如EGFR突变等。能否采用血浆进行TMB的检测呢?这引发了研究者的兴趣。目前,我们已经看到了这方面的探索,研究者首先对bTMB检测平台进行严谨的验证,证实bTMB能可靠的反映肿瘤组织的突变负荷。接下来对POPLAR和OAK研究中的患者进行探索性分析,结果显示bTMB与atezolizumab疗效显著相关,bTMB可预测患者的PFS和OS获益。这是首项针对血液检测TMB的研究,并明确了检测的可行性;因此在技术和理念上都是一大进步。但值得注意的是,这仅是一项回顾性的探索性研究,尚不足以改变临床实践。让人欣喜的是,肿瘤研究者们的理念创新,行动敏捷,目前已经开展了前瞻性的临床研究(B-F1RST和BFAST 研究)对bTMB检测平台进行临床验证。毋庸置疑,这是一个非常具有有前景的研究方向。我们期待精准治疗时代,免疫治疗也能更加精准。

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CD103——结肠癌预后新指标

如何更好的预测肿瘤患者的预后一直都是医务工作者和临床科研人员关注的重要方向,随着越来越多临床数据库的完善和相关临床试验的开展,这方面的工作也一直都在稳步推进过程中。近日关于一种新的预后评价指标的报道更是使人眼前一亮。

在长时间的临床实践过程中,人们发现结肠癌患者肿瘤组织中的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)与患者的预后有着明显的关系,像CD8+淋巴细胞这种肿瘤反应性细胞,其多寡在很大程度上影响着结肠癌患者的治疗获益情况。当然,也并不是所有类型的肿瘤浸润性淋巴细胞都能被用来预测结肠癌患者的预后,那么哪些特殊的生物标志物可以被用来预测患者的治疗效果呢?近日,来自我国复旦大学的Hu X团队报道了他们在这方面的创新性研究。

基本方法

研究人员将目光集中在了整合素αE亚单位(ITGAE,又名CD103有些研究表明,CD103可能与淋巴细胞在肠粘膜内的归巢和定位有关)上,详细分析了复旦大学附属肿瘤医院(FUSCC)和美国肿瘤基因组图谱(TCGA)两个不同数据库内符合条件的数据,进一步研究了CD103+细胞对结肠癌患者预后的影响情况。

有效结论

在美国肿瘤基因组图谱中,研究人员发现,CD103的表达情况和无病生存期(DFS)、总体生存期(OS)有着显著的关系,通过复旦大学附属肿瘤医院数据库,研究人员进一步明确了CD103+淋巴细胞和患者生存情况的关系(P =0 .026)。此外,CD103也经常与CD8在肿瘤组织中同时出现,基因型分析也发现,CD103+肿瘤浸润淋巴细胞能够明显强化患者的免疫抗肿瘤反应。

结论

本次研究的报道也使得CD103作为一种新的结肠癌预后快速评估手段进入人们的视野,它对于结肠癌治疗预后,特别是结肠癌免疫治疗预后必将起到重要的作用。相信在不久的将来,由越来越多的预后评价方法组成的综合评估体系将更好的指导肿瘤治疗方案的选择。 

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上海大学最新研究:冠心病竟由这些基因突变引起!|Nature子刊

最近的全基因组关联研究已经确定了超过100个与CAD心血管疾病相关的易感位点。然而,这些遗传基因位点对CAD易感的潜在机制尚不明确。研究人员使用全基因组关联研究之一的数据对CAD进行了组织特异性网络分析。该网络包含102个基因,其中53个基因与CAD显着相关。网络中的许多基因参与外周动脉的调节,因此外周动脉异常可能是CAD发病机制的重要机制。该文章发表于近期的《Scientific Reports》。

CAD的多基因联合效应

心血管疾病(CAD)是在全球范围内造成患者死亡的主要原因之一。 先前的研究表示心血管疾病疾病是一种遗传性疾病,具有家族性发病的特点。

最近的全基因组关联研究(GWAS)已经确定了与心血管疾病5相关的100多个遗传基因位点。然而,大多数这些基因座位于蛋白质编码区域之外,它们对心血管疾病的影响尚不明确。

此外,许多研究都集中在单个基因变异与心血管疾病的关系。由于心血管疾病等复杂疾病大多是由众多遗传和环境因素的相互作用引起,因此联合多种遗传变异对机体的组合研究成为目前科研界的重中之重。

基因功能的首先高度依赖于基因在特定组织的特定表达,这一过程被机体严格控制。研究表明,具有组织特异性表达的基因参与复杂生物的多个重要生理过程。然而,人类基因功能研究之前仅在特定的细胞系上进行,下一代测序技术的发展为在更大规模的人类样本中分析基因表达提供了前所未有的机会

组织特异性多基因作用网络大显神威

来自上海大学的研究团队建立了心血管疾病相关的基因作用网络,他们发现网络中的许多基因均参与并促进了外周动脉的异常病变。该研究表明,外周动脉功能的紊乱可能是导致心血管疾病的重要机制之一.UBC基因被认为是该网络的关键驱动因素。该基因编码泛素C蛋白,其作为N-甲酰甲硫氨酸的潜在靶标。其转录产物通过泛素 - 蛋白酶体系统(UPS)可降解哺乳动物细胞中80-90%的蛋白质,这对去除多余或损坏的蛋白质至关重要。泛素化还调节多种心脏信号转导途径以及促进心肌细胞的病理性肥大的产生。

有趣的是,APOB基因和APOE基因均参与CAD相关的多个基因调控通路。 APOB主要编码载脂蛋白B(一种脂蛋白)。将载脂蛋白B水平纳入风险模型将显着提高未来冠心病风险预测的可靠性。

APOB的遗传变异也与家族性低氧脂蛋白血症相关。 它主要参与胆固醇的调节和脂蛋白的代谢,APOE的多态性与动脉粥样硬化和冠心病有关。

对目前心血管疾病诊治意义重大

目前临床临床对于心血管疾病的诊治主要依赖心电图、血脂血糖、心脏超声以及冠脉造影等技术进行诊断,而治疗则依赖降血压、调脂、抗血小板、对抗心肌重塑以及血管内支架植入治疗等方法。

因此,临床应用基因疗法治疗心血管疾病较为罕见。该研究从最基本的基因调控机制出发,研究了多基因对心血管疾病的联合效应,对未来靶向心血管特定基因表达的药物研究提供了设计网络。 

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PNAS重磅:这种新药可有效阻断肝癌进展!

来自新加坡国立大学癌症研究所(CSI)的科学家们研究开发了一种名为FFW的新型多肽药物,这种小分子多肽可阻止肝细胞癌(HCC)或原发性肝癌的发展。 这一具有里程碑意义的发现为更有效地治疗肝癌打开了大门。该研究的最新进展发表于最新的《PNAS》杂志。

肝细胞癌与SALL4

肝细胞癌(HCC)是一种快速增长的肝癌类型,患者通常在确诊后的平均存活时间仅仅只有11个月。 HCC占所有肝癌类型的90%以上,并且在亚太地区该疾病已经构成严重的公共卫生问题。

 HCC的主要一线治疗方法是Sorafenib,但该药物存在不良副作用,仅可延长患者3个多月的存活时间。由于缺乏有效的治疗方案,加上发现时间较晚导致HCC成为导致全球癌症死亡人数第二多的肿瘤类型。

SALL4是一种与肿瘤生长相关的蛋白质,它已被作为HCC和其他癌症如肺癌和白血病的预后标志物和药物靶标而进行了广泛且深入的研究。

这种蛋白通常存在于生长中的胎儿中,但在成人组织中无活性。在某些类型的癌症中,例如HCC,SALL4被重新激活,导致肿瘤的生长。但在此之前,SALL4被归类为不可逆转的蛋白。

具有强大抗肿瘤特性的新型肽

像SALL4-NuRD一类的抗蛋白质药物通常要求靶蛋白在其3-D结构中具有“口袋”结构,进而保证药物分子可以靶向结合并发挥其阻断租用作用。

Daniel Tenen教授表示,在他们早期的研究中,发现SALL4蛋白与另一种蛋白质NuRD构成了对HCC等癌症的进展有重要的意义。

而他们研究团队设计的SALL4阻断剂并不需要靶蛋白具备'口袋'结构便可阻断SALL4和NuRD之间的相互作用。他们的研究发现,阻断这种相互作用可导致肿瘤细胞死亡并减少肿瘤细胞的运动。

该研究小组还发现,当与Sorafenib联合使用时,这种新型多肽药物-FFW可以减少Sorafenib耐药性HCC的生长。

虽然大多数靶向治疗都是小分子药物,但设计巧妙的肽类药物(如FFW)往往比大分子表面具有更高的选择性,与小分子相比也更安全。

癌症治疗的新方法

将靶向阻断SALL4-NuRD的相互作用作为癌细胞特异性靶标成为目前该领域的研究重点。哈佛医学院的Li Chai教授表示:理想的癌症靶点应该是肿瘤特异性,而对正常组织无毒。

为此,我们正在合作寻找一种可以治愈癌症并恢复正常细胞功能的药物。 研究团队结合结构分析技术,在对SALL4-NuRD等蛋白质相互作用加以深入的研究之后设计了多肽药物-FFW。

该药物是由可以干扰SALL4-NuRD相互作用的小链氨基酸构成,可有效阻断较大分子质量蛋白质-蛋白质的相互作用,并且不需要“口袋”结构就能生效。

研究团队还展示了一种有效的治疗策略,可以准确地靶向以前被认为是不可遏制的癌基因的表达。这一令人兴奋的发现对HCC的治疗具有重要意义。同时,该研究也可对多种SALL4升高的实体性癌症和白血病有益。

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Science:改写教科书!衰老元凶揭晓!竟是血清蛋白网作祟!

衰老会使机体对环境的生理和心理适应能力进行性降低、逐渐趋向死亡,是许多病理、生理和心理过程的综合作用的必然结果。19世纪末以来,先后提出的衰老学说不下20余种,近期,冰岛和美国多个机构的研究人员通过一项血清调查,发现了多个参与衰老进程的蛋白质网,并指出这些蛋白网严重影响甚至决定了衰老进程,也就是说,你的衰老时间、程度,可能都由这些蛋白网说了算。

生老病死,是每个人必经之路。衰老过程在受精卵到死亡的进程中持续发生,到了一定的阶段衰老的特征就会比较明显地显现出来,机体组织细胞和构成物质的丧失,机体代谢率的减缓,机体和器官功能减退,同时伴随各种衰老相关疾病的到来,衰老的脚步从未停止,我们能做的似乎只有延缓,而想要延缓衰老,就得先知道,我们为什么会衰老。

目前普遍认为衰老是干细胞衰退、DNA退化、饮食精神因素、衰老基因活跃等因素综合作用的结果,但仍未形成统一的衰老理论。我们知道,蛋白质对机体的生长发育至关重要,DNA退化也会影响一些重要蛋白质的表达,但是,蛋白质本身对衰老有什么作用呢?带着这个疑问,研究人员将目光投向了血清蛋白。

为什么选择血清蛋白呢?这就要提到之前一项有意思的研究了。有科学家将年轻小鼠的循环系统与衰老小鼠相连,结果发现衰老小鼠衰退的器官竟然奇迹般地获得极大改善,科学家们怀疑是血液中某些“特效物质”改善了衰老,据此,本次研究的科学家们猜测这些“特效物质”很有可能就是血液中的重要组分—血清蛋白。

怎样证实这些“特效物质”是血清蛋白呢?首先,研究人员建立了DNA核酸适体(aptamers),这是一种可以结合蛋白质的短链序列,而该序列正好可以识别衰老相关蛋白质。接下来,他们将5457名65岁以上志愿者体内的血清蛋白与aptamers进行比对,最后通过计算机分析匹配结果。研究显示,血清蛋白网是衰老的重要缘由之一!

等等,既然猜想是“血清蛋白”,为什么结论变成了“血清蛋白网”呢?这只能归咎于咱们人体的血清蛋白实在是太复杂了。我们知道,人血清中含有身体组织和细胞合成的动态蛋白通量。这些蛋白多为分泌蛋白,组分非常复杂,另外,分泌蛋白还可参与人体稳态的维护,这就导致其功能更为多样化。

目前我们对分泌蛋白的研究分析能力有限,因此单个蛋白质的确定功能仍是谜。而研究人员发现,与单基因疾病相反,衰老相关的复杂的疾病和衰老进程并非某个蛋白质“单打独斗”就能完成,而是需要蛋白质网络的高度相互作用,才能推动衰老的发生。

实验结果印证了研究人员的猜想。他们发现了27种不同的血清蛋白网模块,这些模块具有不同的大小和形状上,由不同器官和组织分泌的特殊蛋白质所组成,而且很多模块都存在特殊的表达模式,这些表达模式与年龄相关的疾病,如心脏病和代谢综合征直接相关。

另外,他们还发现一些表达模式与人群死亡率直接相关。简而言之,这27种血清蛋白网可以直接影响衰老进程,进而影响死亡的发生!最终,他们还证明了血清蛋白网是重要的传感器,这就直接说明了血清蛋白网在机体老化过程中扮演着关键的角色。

近日,埃克塞特大学开发了一项新蛋白化合物来缓解细胞衰老,维持衰老细胞的生理活动,表明我们已逐步重视蛋白水平上的衰老相关研究。

而本次研究更是在蛋白水平上揭示了衰老重要缘由,相较于分子物质,血清蛋白质是一种更为丰富且易于获取研究对象,可用于衰老及相关疾病反应的生物标记,其协调变化也可为人类疾生物标记物的鉴定提供更多的认识,这些成果也让我们对蛋白水平的衰老研究有了更多期待。

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Nature:无间道!癌细胞发出“无人机”远程对抗免疫系统!

近日,宾夕法尼亚大学的华人研究者徐小威和郭巍有了一项不可思议的发现,癌细胞竟会放出生物“无人机”来远程干扰免疫系统。人体内,一场“无间道”正悄然上演!

你知道吗?癌症的诞生之路其实十分漫长而曲折,癌细胞曾经与免疫系统展开过一场殊死搏斗!但是它十分狡猾!为了自己的生存,在与免疫系统的斗争中无所不用其极,甚至放出生物“无人机”来远程干扰免疫系统。

该研究于近日以“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”为题发表在《Nature》上。

说起免疫系统,那就不得不提到最近兴起的免疫疗法了。我们知道,PD-1是一种T细胞表面的蛋白质,而PD-L1存在于癌细胞表面,是与PD-1相对应的一种分子。

PD-L1通过与PD-1相互作用,从而抑制T细胞的抗癌反应。而免疫治疗主要通过阻断PD-1和PD-L1的相互作用,使免疫T细胞重新活跃,释放出其应有的抗癌能力。

但是免疫疗法绝不是我们想象中的那般完美无缺,对于许多转移性黑色素瘤患者而言,免疫疗法的确可以挽救他们的生命,但不幸的是,还是约有70%的患者对此没有反应。而且免疫治疗居高不下的价格,可怕的毒副作用常常令人望之兴叹。

所以,甄别出可以从免疫疗法中获益的人群就显得尤为重要了!研究者希望通过鉴定血液中的生物标志物,及早预测出哪些患者会对免疫治疗做出反应。

他们从抗PD-1治疗的黑色素瘤患者身上收集了血液样本。这种液体活检技术可以让研究人员监测肿瘤相关的免疫抑制,并了解它随着时间的推移会发生怎样的变化。

这个时候,“无人机”再也无处遁形,暴露于研究人员的视线之下。

所谓的无人机其实是黑素瘤细胞分泌的外泌体,它是由微小脂质包裹的囊泡,直径只有红细胞的1/100。而这种外泌体表面竟携带着PD-L1,癌细胞可以通过释放外泌体来扩散这些分子。研究发现:外泌体上的PD-L1能结合T细胞,让它在与肿瘤战斗之前陷入疲惫状态,从而疏于防范,无心恋战。而当癌细胞成功避开免疫系统之时,就是癌症的诞生之日。

外泌体是具有免疫抑制性的。研究人员提出了一种模型:这些外泌体就像“无人机”一样可以对抗循环中的T细胞,丝毫不给T细胞接近肿瘤的可乘之机。

而单个肿瘤细胞能够分泌许多外泌体,PD-L1外泌体和T细胞之间的相互作用可以说是抑制全身抗肿瘤免疫系统的有效手段,这也恰恰解释了为什么癌症患者的免疫力往往较为低下。

通过分析PD-L1的治疗前后水平,肿瘤学家可以预测患者的肿瘤负荷程度以及治疗效果。外泌体PD-L1的水平也可以指示免疫检查点抑制剂的T细胞活化水平。

研究者表示:未来,也许我们会将癌症视为一种类似于糖尿病的慢性疾病。而正如糖尿病患者使用血糖仪测量血糖水平一样,监测PD-L1和循环外泌体上的其他生物标志物可能会成为临床医生和癌症患者密切关注治疗方法的一种方式,这也是迈向精准医疗和个性化医疗的重要手段。

该研究并不仅仅针对转移性黑色素瘤,乳腺癌和肺癌也同样会释放携带PD-L1的外泌体。其意义在于,它为癌细胞如何系统地抑制免疫系统提供了模型。此外,它指出了一种新方法来预测哪些癌症患者会对免疫治疗产生反应,从而帮助研究者破坏免疫抑制以对抗肿瘤。

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柳叶刀:糖尿病发病越早!寿命越短!

你还认为糖尿病的死亡风险与持续时间相关吗?那你可就错了!小转近日发现了一篇文献,说的是糖尿病与持续时间无关,而与发病时间有关。糖尿病发病较早的人平均寿命短16年,而发病较晚的人预期寿命缩短10年。也就是说,糖尿病发病越早!寿命越短!

何为1型糖尿病?

1型糖尿病多见于儿童,占20岁以下糖尿病的85%。自20世纪80年代以来,14岁及以下儿童的1型糖尿病发病率每年上升3%。但是成人就绝对安全吗?告诉你们一个不幸的事实!其实成年人罹患1型糖尿病的概率亦不罕见。

近日,一项新的研究发现:在年轻时被诊断出患有1型糖尿病的人更易得心血管并发症,生命后期也更易死亡。

该研究结果以“Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide,register-based cohortstudy”为题发表在著名学术期刊《柳叶刀》杂志上。

这是瑞典的一项大型观察性研究,研究者为格拉斯哥大学的工作人员,他们计算了来自瑞典的在1988年1月至2012年12月期间登记的27,195名糖尿病患者的全因死亡率,心血管死亡率,并将其与135,178对照组相匹配。

将糖尿病患者按诊断年龄分为0-10岁,11-15岁,16-20岁,21-25岁和26-30岁,平均随访10年。

为了避免偏倚,研究人员针对可能影响结果的一系列因素进行了调整,包括年龄,性别,婚姻状况,收入,教育水平,出生地区,糖尿病病程以及既往心血管并发症史。研究发现:

1、发病越早,心血管病风险越高!疾病发作年龄是心血管并发症的重要决定因素。10岁之前被诊断出的个体心血管病风险高30倍,而在26至30岁之间被诊断的人群心血管病风险高出约6倍。

2、发病越早!死亡风险越高发病年龄较小的1型糖尿病患者全因死亡率是非糖尿病者的四倍,而相比之下,发病年龄在26至30岁之间的人全因死亡率仅为三倍。

3、女性死亡风险更高1型糖尿病女性的预期寿命明显缩短。在10岁之前发病的女性平均比非糖尿病患者早18年死亡,而26-30岁发病的个体只早10年死亡。

究竟为什么会发生这样的差异呢? 

研究人员推测:年龄较小的人群β细胞减少(导致血糖负荷)会更为严重和迅速,因此可能会导致更大的心脏病风险,而这也是导致心血管相关死亡风险增加的一个因素。

该研究虽然是大型队列,但还是有其固有的局限性,如在登记之前没有采集关于患者血糖控制的信息,样本中只包含患有20年或更短时间病症的患者。

研究者表示:研究结果显示观察性关联而不是因果关系。对于早期诊断糖尿病的人群,当他们到30-40岁时,应该更多地考虑使用他汀类药物和降血压药等心脏保护药物。而目前只有约10-20%的1型糖尿病患者在使用。此外,改善血糖控制和戒烟可以有效地延长生命。

目前仍待将此研究结果转化为护理指南和临床实践,以改善1型糖尿病患者的死亡率和心血管疾病预后,此外,不应低估1型糖尿病对年轻人的影响,并且有必要考虑在未来的指南中增加关于发病年龄的建议。

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Nature子刊:新研究有望使2500万人获益!科学家建立数百万人基因库!

公共卫生管理一大需求是能够及时及早的预测个体罹患疾病的风险,以此进行提早的筛查与疾病干预。由于大多数常见疾病均存在遗传的影响且大多数常见病由多基因影响,因此实现多基因预测风险评估体系至关重要。来自麻省总医院的Sekar Kathiresan教授率领其研究团队开发了5种常见疾病-冠心病、房颤、2型糖尿病、炎症性肠炎和乳腺癌的全基因组多基因组评分。其最新的研究成果发表于最新的《Nature Genetics》。

疾病风险预测或使2500万人收益

这些测试使用的基因信息来自基因库中数百万个样本。通过这种全基因组分析可预测冠心病、房颤、2型糖尿病、炎症性肠炎和乳腺癌五种疾病的罹患风险,在患者出现任何症状之前及时及早筛选出这些致命疾病。

虽然这项研究是根据英国的基因信息库数据进行,但它表明仅考虑遗传变异因素,美国就有多达2500万人的冠状动脉疾病风险可能超过正常风险的三倍,而其他数百万人可能面临相似的高风险。基因组信息可以使医生能够特别关注这些高风险个体,或许可以通过早期干预来预防疾病的发生与进展。

该研究提出了一个重要问题,即如何在医疗系统中进一步开发和使用这种多基因风险评分技术。此外,研究者指出,遗传测试主要基于来自欧洲血统的个体的信息,结果需要对其他种族群体进行更大规模的研究以确保该基因库的适用性。

从基因数据库到计算评分系统

Sekar Kathiresan 教授表示,虽然研究者在很久之前就知道整体遗传变异可影响罹患疾病的风险, 但直到现在,他们才能够使用基因组数据来预测和评估个体的患病风险。从公共卫生的角度来看,研究者需要识别这些高风险人群,以便医生可以为这些高风险患者提供适当的护理。

为了开发评估疾病风险的算法,研究人员首先收集了大规模全基因组关联研究的数据,用以确定与冠状动脉疾病,心房颤动,2型糖尿病,炎症性肠病或乳腺癌相关的遗传变异。

对于每种疾病,他们应用计算算法将来自所有变体的信息  组合成单基因或多基因风险评分。这个数字可以根据一个个体的基因预测他在基因组水平罹患某疾病的概率。

为了开发针对其他常见疾病的多基因风险评分测试,该团队指出,需要进行额外的研究以收集全基因组关联数据并使用参考生物库来验证评分。此外,目前的多基因风险计算主要来源于在欧洲血统人群中进行的遗传研究 ,因此需要更多的研究来优化其他种族群体的算法。

评分结果还受到其他因素影响

然而,研究人员表示是将这种方法纳入临床护理时仍需要考虑其他许多因素。例如,疾病是否具有遗传因素影响?如果这种疾病在一般人群中普遍存在,筛查是否值得纳入常规临床检验?

如何在临床上干预这些基因因素?不管怎样,该研究使全基因组预测技术向临床普及迈出了重要的一步。 相信在未来的研究中,会将更多的实际因素纳入到整个的疾病预测体系当中,进而使更多的大众获益。

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Cell:绝了!白血病治愈率50%!这种药破解40年难题!

多年来,各类癌症捷报频传。但令人惋惜的是,在过去长达40年的时间里,喜讯似乎一直与白血病患者无缘。近日的一项研究或许可以打破这一僵局。耶路撒冷希伯来大学医学院的研究小组开发了一种新的生物药物,对于实验室小鼠的急性白血病治愈率高达50%。

关于急性髓性白血病

急性髓性白血病是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤,它是髓系造血干细胞恶性疾病,以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征。40年来,关于此种疾病的研究始终是停滞不前。

近日,耶路撒冷希伯来大学医学院Ben-Neriah的研究小组开发了一种新的生物药物—CKIa活性小分子抑制剂,其成果喜人:

仅服用一剂新药,几乎所有实验室老鼠的白血病症状一夜之间就消失了,该药对于实验室小鼠的急性白血病治愈率高达50%。

该研究于近日以“Small Molecules Co-targeting CKIa and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models”为题发表在著名学术期刊《Cell》上。

我们知道,白血病患者体内会产生多种蛋白质,这些蛋白质会“合起伙来”,为白血病细胞提供快速生长的机会,同时保护白血病细胞免受化疗的侵袭。

当前用于治疗白血病的大多数生物癌症药物大多都针对它们,而这些个体白血病细胞蛋白也就自然而然地成为了“众矢之的”。遗憾的是,在“靶向治疗”期间,“狡猾”的白血病细胞会迅速激活其他蛋白质以抵抗药物。随之而来的是耐药的白血病细胞迅速再生,白血病的卷土重来。

然而这一次,白血病细胞没那么幸运了!

研究人员开发的新药好比是爆炸时迸射出许多小炸弹的集束炸弹。它可以同时攻击几种白血病蛋白,使白血病细胞难以激活其他可以逃避治疗的蛋白质,也就只能束手就擒,乖乖投降了!

此外,这种单分子药物可以“以一当十”,同时完成三种或四种不同药物的工作,癌症患者因为同时接触几种疗法而难以忍受的副作用也就自此不复存在了。

这种新药还有一个最令人称奇的地方,它能够根除白血病干细胞。要知道,白血病干细胞作为一类肿瘤干细胞,具有自我更新能力,并能产生异质性白血病细胞群体的白血病细胞。而这一度是癌症治疗的重大挑战,也是科学家无法治愈急性白血病的主要原因之一。

那么,这种药究竟是如何起作用的呢?

它可以阻止CKIa与转录激酶CDK7和/或CDK9协同稳定抑癌基因p53,从而增强CKIa诱导的p53激活及其抗白血病活动。

I期临床研究或将展开

据悉,BioTheryX最近从HU的技术转让公司Yissum购买了这种颇具前景的药物专利。他们与Ben-Neriah的研究团队一起,正在申请FDA批准进行I期临床研究,让我们一起静候佳音!

                            

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