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说说肥胖症(五):燃烧吧,脂肪君!

细胞 2019-03-17 15:21:42

好了,在前面几篇的故事里,我们聊完了如何“减少摄入食物的总能量水平”,也讲到了怎么“减少身体对能量的吸收能力”。在这个系列故事的最后,我们来好好聊聊最后的一个可能的减肥方向“增强新陈代谢中的消耗”。



顺便说一句,这也是笔者觉得最有前途的一个减肥药物的发展方向。

有颜色、有温度的脂肪


从前面的故事里我们已经看到,不管是“减少摄入食物的总能量水平”还是“减少身体对能量的吸收能力”的减肥药物,像是氯卡色林或是奥利司他,临床上的效用都差强人意。在节食和运动的基础上,这些药物能让患者有3%-5%的减重就已经是挺了不得的成就了。在笔者看来,这背后的原因在于,吃东西、大量的吃、吃好吃的东西、乃是动物根深蒂固的本能行为,单纯在能量摄入这个角度作文章,很难靠一两种药物彻底压制这种根深蒂固的本能,很容易撞上“饥饿”和“进食”这堵无比坚硬的墙。而且搞不好这墙还自带弹簧属性,那么肥胖症患者最怕听到的词儿“体重反弹”,也就难以避免。。。


而“增加新陈代谢中的能量消耗”,听起来似乎就不太会有这么一种“硬约束”了。我们可以参考一下体力活动中的能量消耗,一个高强度训练的运动员每天消耗的能量数倍乃至十数倍于一个每天埋头码字的胖子(比如笔者)。以此类推,人体的基础新陈代谢活动如果可以显著增强,那么减肥效果应该是立竿见影的。


当然,想要提高身体的基础代谢活动,这中间的问题也是很多的。我们前面已经讲过,新陈代谢活动所消耗的能量,主要是用来维持体温,促进血液循环、帮助组织生长和修复、实现各种细胞的基本功能例如合成新的蛋白质、降解坏掉的蛋白、运输各种营养和能量分子等等。这里面的大多数过程都时时刻刻的被无比精确的调节着,稍微偏离正轨都是要出大乱子的。比如要是猛一下子提高了体温,破坏了大脑温度控制中枢的正常功能(主要是下丘脑),那么可能后果就是难以抑制的高烧;要是不小心促进了细胞分裂,可能后果就是疯狂的细胞增殖和癌症;不小心加速了血液循环,那我们的小心脏能不能承受得了也是个问题。。。


所以如果真的希望通过促进新陈代谢活动消耗多余的能量,我们也不能找这些受精密调控、有着重要生理功能的地方入手。不过所幸,人体里好像确实还是有些东西是“安全”的。它们看起来唯一的功能就是进行高强度的新陈代谢、消耗能量。那么人为促进这些东西的新陈代谢,应该至少不会有什么明显的副作用。


我们今天故事的核心就是这样一种东西。它名字叫棕色脂肪(brown adipose tissue/brown fat)。


棕色脂肪的名字是相对白色脂肪(white adipose tissue/white fat)而言的。白色脂肪组织就是我们常说的“肥肉”。大家去菜市场的时候看到的高高吊在铁钩子上的白色猪肉扇,或者看这篇文章的时候下意识去捏捏的肚腩“游泳圈”,都是这种脂肪组织。之所以叫白色脂肪,是因为这类脂肪细胞里一般会有一个巨大的脂肪分子构成的圆球(也叫脂滴/lipiddroplet),因此不管是肉眼看还是显微镜下看都是白色的。一个健康的成年人大约有十几公斤的白色脂肪组织。它们最主要的功能就是储存大量的脂肪分子,为身体储备紧急状态下所需的能量。当然,在前面瘦素的故事里大家也都看到了,白色脂肪并不是仅仅是惰性的、无用的、甚至是有害的赘肉,它能够通过分泌包括瘦素在内的各种信号分子,积极的参与身体的代谢中去。



显微镜下的棕色(左)和白色(右)脂肪组织。我们可以看到很清晰的形态区别,白色脂肪细胞较大,细胞中白色的部分的就是硕大的脂滴,而细胞边缘那些深色的小黑点就是被脂滴挤到细胞边缘去的细胞核和其他细胞器。相比而言,棕色脂肪细胞较小,色泽较深,脂滴往往不止一个。如果仔细看,还能看到棕色脂肪组织里的毛细血管。(图片来源wwww.vivo.colostate.edu)


相比白色脂肪细胞,棕色脂肪细胞无论从发育来源、细胞形态还是生理功能上都有本质的差异。棕色脂肪细胞的内部大亮囤积了一种叫做线粒体(mitochondria)的细胞机器。这种细胞机器带有大量的铁离子,从而让棕色脂肪呈现出深棕的色泽。既然名字里还是有脂肪二字,这些棕色脂肪细胞里当然也有脂滴(当不过棕色脂肪细胞里的脂滴要小一些、多一些)。但是特别有趣的发现是,和白色脂肪的功能恰恰相反,棕色脂肪细胞的功能不是存储脂肪,而是燃烧和消耗脂肪!



电子显微镜下的棕色脂肪细胞。细胞内那个很大的圆形结构是细胞核,那些较小的、内部均一的结构是小脂滴,而数量众多的、内部呈现片层结构的就是线粒体。可以看得出,棕色脂肪细胞几乎都被线粒体占据了。顺便插句话,线粒体是我们身体中每一个细胞的能量工厂,能够通过生化反应产生通用的能量分子三磷酸腺苷(ATP),从而为细胞内的各种新陈代谢活动供能,同时也会产生部分的无法利用的副产品——热量。然而在棕色脂肪细胞中,线粒体活动不产生ATP,所有的能量都全力以赴的用来生产热量——这个原本的副产品。(图片来自Himms-Hagen et al 2000, Amenrican J of Physiol.)


说起来也很有意思,尽管相比白色脂肪要少得多(成年人体内棕色脂肪的量大约只有白色脂肪的几百分之一),但成年人或多或少还是有不少棕色脂肪的痕迹的(现在我们知道,成年人体内大约有五十克左右的棕色脂肪)。可是对人体棕色脂肪的研究却一直以来踯躅不前。早在二十世纪初,科学家们就已经在几乎所有哺乳动物体内发现了这种深颜色的脂肪组织,并且证明了这种组织的(可能是)唯一功能是为身体产热:在寒冷的环境里,棕色脂肪细胞疯狂的工作,将大量的脂肪分子投入线粒体中的化学反应炉,从而产生热量。但是直到1972年,爱尔兰科学家Juliet Heaton才利用尸体标本仔细观察了人类棕色脂肪的分布和数量,并令人信服的证明,人体中也存在着类似的棕色脂肪。新生婴儿体内广泛分布着棕色脂肪组织,其功能可能是为体温调节功能尚不完善的婴儿供暖;而在此之后随着年岁增加,棕色脂肪进入了一个不断死亡衰减的过程。



婴儿体内棕色脂肪组织的分布。顺便插句话,传说中的婴儿不怕冷还是有科学依据的——原因就是婴儿体内大量存在的棕色脂肪:婴儿约有5%的体重是棕色脂肪,相对比例是成年人的几十倍,这些棕色脂肪可以很好的为婴儿保持体温。爸爸妈妈们确实不需要给宝宝们裹太多的衣服,人家自带产热功能的!(图片来自Mckinney et al 2000)


但是总是要依靠尸体标本要定位研究棕色脂肪未免也太困难了。别的不说,我们如何知道成年人体内的棕色脂肪细胞确实是有活动的、确实能产热?我们又怎么研究如何激活和调节成年人体内的棕色脂肪呢?于是对人体棕色脂肪的研究就这么停在那里,一停就是快半个世纪。


直到2009年,三个实验室同时发表论文,利用新型成像技术——PET-CT(正电子发射计算机断层扫描)——在健康的成年人体内实时检测到了棕色脂肪的存在,人体棕色脂肪的存在才就此一锤定音。



PET-CT成像下的人类棕色脂肪。我们可以看到棕色脂肪主要集中在人体锁骨区、颈部和前胸部位。并且在寒冷温度中活性更强(左图16摄氏度;右图室温)。这种成像方法基于一个已知事实:棕色脂肪是体内代谢非常旺盛的组织之一。如果给受试者注射带有放射性标记的葡萄糖分子,这些分子会被代谢旺盛的棕色脂肪吸收并利用。因此在正电子扫描成像下,棕色脂肪富集的脖子和咽喉部位就会带有强烈的放射标记,像是寒冷冬夜燃烧的小火苗。(图片来自Lichtenbelt et al 2009, NEJM)


可千万不要小看了成年人这区区几十克棕色脂肪。全力以赴工作的时候,每千克棕色脂肪的燃烧功率高达500瓦,可以和家里用的微波炉差相比拟。根据计算,成年人体内这么区区五十克棕色脂肪如果保持高效工作,一年可以消耗掉多达4公斤(也就是4000克,1:80的工作效率)的白色脂肪!


燃烧吧,棕色脂肪!


就在人体棕色脂肪终于被确认之后,大量的研究就如火如荼的开展起来。人们试图从各个角度理解棕色脂肪,希望理解它们是怎么产生的,他们是怎么死亡消失的,他们是如何被寒冷的气温所激活的,他们是怎么产热的,他们又是如何消耗脂肪的。。。这些研究的路径千差万别,但是它们的目的在笔者看来却相当单纯:找到一个办法增加、或者激活人体中的棕色脂肪,让棕色脂肪帮助我们燃烧更多的能量,消耗我们身体里多余的赘肉。


这里头有好多有意思的科学故事。不过既然今天我们主讲的是肥胖症和减肥药物,就不得不略过一些纯基础性的、目前还没有转化成药物开发潜力的发现了。恩,就用一个可能最接近临床应用的小故事来收尾吧。


这个故事是关于寒冷的。


早在棕色脂肪被发现之初, 人们就意识到寒冷的环境能够快速启动棕色脂肪的产热功能。就在几年前,日本和澳大利亚的科学家们甚至拿活人做了实验,发现把人关在寒冷的房间里,每天几个钟头,确实可以有效地激活棕色脂肪的活动。但是这背后的机理是什么呢?要知道,包括人在内的哺乳动物都是恒温动物。只要动物不被冻死或者冷得快要冻死,体温总是恒定在一个范围内,是很难被环境温度所改变的。那么深藏在动物身体“里面”的棕色脂肪组织,又是怎么知道现在“外面”很寒冷呢?


这个问题倒没有困扰人们太久,因为很快大家发现,在显微镜下的棕色脂肪组织切片上总是存在着一些神经细胞的末梢(后来大家知道这些神经末梢属于身体的交感神经系统)。这样一来问题就基本清楚了,简单来说就是当环境变冷时,皮肤深层的感觉神经首先感觉到了寒冷,之后利用神经信号将这一信息传导给了大脑深处位于下丘脑的温度调节中枢,从而让我们的大脑“感觉”到了寒冷。之后,这一中枢再继续将温度信息传递给了交感神经系统,从而间接地把体感温度“通知”了棕色脂肪:外面冰天雪地的,你可以开始工作供暖了。


这些信息提示我们,如果我们能够发明一种药物,模拟交感神经系统的“通知”信号,就能够直接激活棕色脂肪。换句话说,这样一来人就不需要忍受严寒也可以燃烧脂肪了。而交感神经系统的“通知”信号其实人们早就知道了:哺乳动物的交感神经系统只使用两种结构和功能都有相似之处的信号分子(又叫做神经递质/neurotransmitter):肾上腺素和去甲肾上腺素。而在棕色脂肪细胞的表面富集着一种特殊的肾上腺素受体β3型肾上腺素受体(β3-AR)。因此,理论上只要能发明一种药物,特异性的激活β3-AR,应该就能够模拟寒冷,让人体燃烧脂肪了。


2015年1月,美国哈佛医学院的科学家们证明,一种名为米拉贝隆(mirabegron)的药物能够显著激活健康人体内棕色脂肪的活动,从而多消耗了13%的能量。换句话说,服用米拉贝隆之后,每个健康男性每天平均多消耗了200多大卡的能量。这个数字怎么理解呢?200多大卡基本等同于每天跑步20分钟或者快走一个小时的能量消耗,还是相当惊人的是不是?至少在笔者看来,这是一个不错的开端,预示着未来也许我们可以设计更好的药物,更有效、更安全的激活我们身体里的棕色脂肪,提高身体的新陈代谢活动,从而燃烧脂肪,降低体重。


当然,科学家们挑上米拉贝隆这个药来做实验可不是误打误撞。米拉贝隆不是石头里蹦出来的,它是一种2012年在美国开始上市销售的新药,用于治疗膀胱过度活动症(也就是我们俗称的尿频和尿失禁)。更重要的是,它本身就是一个肾上腺素受体β3-AR的特异性激活剂!



同样是在PET-CT成像下,我们可以看到米拉贝隆(下图)能够强有力的提高人体棕色脂肪的活动。(图片来自Cypess et al 2015, Cell Metab.)


说起来也不奇怪,这种名叫β3-AR的肾上腺素受体除了在脂肪细胞里大量存在之外,也富集在控制膀胱活动的肌肉里,并且调节了膀胱的收缩和舒张。换句话说,控制棕色脂肪燃烧和调节膀胱活动的“信号”恰巧是同一个。这个巧合就这样被好眼光的科学家们移花接木到肥胖症的治疗里来了。米拉贝隆本身也许并不能直接被用来治疗肥胖症,但是米拉贝隆的“意外”疗效,至少说明通过肾上腺素系统来模拟寒冷“信号”,促进棕色脂肪的燃烧,从而提高人体的新陈代谢活动,是一种值得探索的减肥新途径。


那么其他途径呢?我们能不能用药物模拟棕色脂肪细胞的诞生环境,让机体生成更多的脂肪细胞?我们能不能促进白色脂肪向棕色脂肪的转变?或者阻止它们的衰老和死亡?甚至,能不能干脆在试管里人工催生更多的脂肪细胞,再通过外科手术直接为人体移植更多的棕色脂肪?至少,米拉贝隆的故事给了我们不少信心,让我们相信,这些方法中的某一些,能够在不久的未来带给我们更好的减肥药物。

Cell:细胞治疗领域观察者

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